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下視丘-垂體-腎上腺軸 (HPA或HTPA軸)，也被叫做 邊緣系統-下視丘-垂體-腎上腺軸（LHPA軸），是一個直接作用和反饋互動的複雜集合，包括 下視丘（腦內的一個中空漏斗狀區域），腦垂體（下視丘下部的一個豌豆狀結構），以及腎上腺（腎臟上部的一個小圓椎狀器官）。這三者之間的互動構成了HPA軸。HPA軸是神經內分泌系統的重要部分，參與控制應激的反應，並調節許多身體活動，如消化，免疫系統，心情和情緒，性行為，以及能量貯存和消耗。從最原始的有機體到人類，許多物種，都有HPA軸。它是一個協調腺體，激素和部分中腦（特別是參與介導一般適應綜合症 (GAS)的中腦區域）相互作用的機制。
解剖結構
HPA軸主要包括以下三個部分：
- 下視丘室旁核。室旁核有可以進行神經內分泌的神經元，該神經元可以合成並分泌抗利尿激素和促腎上腺皮質激素釋放激素（corticotropin-releasing hormone，CRH）。這兩種多肽激素可以作用於以下這種種組織器官：
促腎上腺皮質激素和抗利尿激素從一些特殊神經元的末端釋放出來。這些神經元位於下視丘正中隆起，可以進行神經內分泌活動。這些多肽激素通過血液，經由垂體束中的門脈系統運輸到垂體前葉。在垂體前葉，促腎上腺皮質激素和抗利尿激素協同作用，刺激促皮質激素細胞釋放儲存促腎上腺皮質激素。促腎上腺皮質激素通過血液到達腎上腺的皮質區域，促進腎上腺迅速合成皮質激素，如：利用膽固醇合成皮質醇。皮質醇是一種主要的應激激素，可以作用於身體的多種組織器官，包括大腦。當作用於大腦時，皮質醇可以結合鹽皮質激素受體和糖皮質激素受體這兩種受體。這兩種受體存在於許多不同種類的神經元中。例如：糖皮質激素的一個重要靶組織就是腦中的海馬核團，而海馬區正是HPA軸的一個主要的調控中心。
抗利尿激素可以看作是一種「保水激素」，同時又被稱作「血管升壓素」。當身體缺水時，抗利尿激素釋放，並作用於腎臟產生保存水分的效果。抗利尿激素也是一種潛在的血管收縮藥物。
HPA軸的重要功能在於它的反饋調節通路：
- 腎上腺皮質合成分泌的皮質醇可以對下視丘和垂體進行負反饋調節，減少CRH和抗利尿激素的分泌，同時直接抑制切割阿黑皮素原（POMC），得到ACTH和β-內啡肽的生化過程，也即ACTH的合成過程。
- 交感神經的刺激和皮質醇的作用（上調相關合成酶）可以促進腎上腺髓質合成分泌腎上腺素和去甲腎上腺素。這兩種激素正反饋地作用於垂體，促進阿黑皮素原分解為ACTH和β-內啡肽。
功能
下視丘釋放CRH受到多種因素影響，包括緊張刺激——指神經衝動對於下丘腦的作用、血液中皮質醇含量和晝夜節律。對於健康人來說，睡醒後皮質醇水平迅速升高，在30-45分鐘內就可以達到血濃度峰值。然後，在一天中皮質醇含量逐漸下降，在接近傍晚時又再次升高。到了晚上，皮質醇含量又再度下降，大約在午夜時到達最低值。研究發現，不正常的皮質醇周期性波動與各種疾病有一定聯繫，比如：慢性疲勞綜合症（chronic fatigue syndrome） (MacHale, 1998)，失眠（insomnia） (Backhaus, 2004)和倦怠（burnout） (Pruessner, 1999).
從解剖結構上看，大腦的杏仁核、海馬等核團與下視丘存在物理上的聯繫，這種連接使得大腦核團可以刺激HPA軸。感受器發出的神經衝動經傳入神經到達杏仁核側面區域，經過處理與其他信息一併匯總到大腦皮層，中樞系統可以將諸如恐懼等衝動投射到大腦的不同區域。在下視丘，恐懼的神經衝動既可以激活交感神經系統，又可以調節下視丘-垂體-腎上腺軸。
機體受到緊張刺激後，皮質醇合成增加，這種激素水平的升高可以造成一種準備狀態，身體的一些「警戒」反應，如免疫應答，會暫時減弱，使得機體隨時應對潛在的危險。
糖皮質激素有許多重要的作用，例如調節緊張程度；但是過量的糖皮質激素可能造成一定程度的傷害。下視丘萎縮會使人或動物處於一種極度緊張、焦慮的狀態，一般認為這種現象就是由於長時間高水平的糖皮質激素刺激導致的。下視丘的缺陷減弱了機體正確應對緊張刺激的能力
HPA軸與神經學及心理學所涉及的情緒紊亂（mood disorders）和官能性疾病都有一定關係，比如焦慮症(anxiety disorder), 躁鬱症(bipolar disorder), 失眠(insomnia), 創傷後心理壓力緊張綜合症(post-traumatic stress disorder), 注意力不足過動症(ADHD), 抑鬱症(major depressive disorder), 倦怠(burnout), 慢性疲勞綜合症(chronic fatigue syndrome),纖維肌痛(fibromyalgia), 過敏性腸綜合症（irritable bowel syndrome），和酗酒（alcoholism）。[1]抗抑鬱藥（Antidepressants）就是主要針對HPA軸，調節其功能的藥物，這也是治療許多疾病的常規、常用藥物。[2]
研究進展
通過實驗，科學家已經深入研究了多種不同的緊張刺激，以及在不同環境下他們對於HPA軸的影響。[3]緊張源可以有許多不同的類型——在以大鼠為對象的實驗中，經常用到兩種緊張刺激：社群性緊張和物理性緊張。通過不同的通路機制，這兩種緊張源都能夠激活HPA軸的功能。[4]許多單胺類神經遞質在對HPA軸的調控中起着重要的作用，特別是多巴胺、5-羥色胺和去甲腎上腺素。中藥中的適應原藥物（如人參、靈芝等）就可以通過調節HPA軸發揮作用。
哺乳動物和其他脊椎動物也有HPA軸。例如：生物學家通過研究魚類發現下層社會地位會引發慢性緊張，表現為缺乏攻擊性行為，缺乏支配能力和長期受到處於統治地位的魚的威脅。5-羥色胺（5HT）可能是調節緊張反應的激活性神經遞質，5-羥色胺水平的升高可以提高細胞質中α-黑素細胞刺激素的濃度，使得皮膚變暗（這是鮭魚群體的一種社會性信號）、激活HPA軸，同行抑制進攻性行為。在虹鱒魚的飼料中加入氨基酸L-色氨酸（5-羥色胺的前體）使得鮭魚的進攻性行為和對刺激的反應減弱。[5]但是，研究結果同時指出胞質中皮質醇的含量不受這種食源L-色氨酸的影響。
腎上腺危象
HPA軸出現問題可能導致腎上腺危象，根據成因可分為第一級、第二級、第三級因素。
- 第一級因素（又稱原發性腎上腺功能不全），可以看成是直接影響腎上腺導致的腎上腺危象，最常見的因素是艾迪森氏症(Addison's disease)。其他因素像是手術移除腎上腺、天性腎上腺疾病、雙側腎上腺出血、腎上腺神經性病變、腎上腺白質營養不良、以及結核分枝桿菌及愛滋病的感染。腦膜炎雙球菌感染造成的Waterhouse-Friderichsen Syndrome也可能導致腎上腺危象。
- 第二級因素（又稱續發性腎上腺功能不全），是因為腦下腺功能損傷，導致無法刺激腎上腺生成腎上腺皮質素，最常見的原因是因為長期使用外源性的糖皮質激素，負回饋抑制腦下腺所導致。其他原因像是腦下垂體的腫瘤、轉移至腦下腺的腫瘤、之前曾動過腦下腺手術或接受過放射線治療、淋巴性腦下腺炎、Sheehan syndrome、Empty-Sella syndrome等。
- 第三級因素是下視丘損傷，進而影響整個HPA軸的運作。[6]
參見
- 下視丘-垂體-性腺軸
- 神經內分泌學
- 下視丘
- 緊張
- 皮質醇增多症
- 腎上腺功能不全
- 艾迪森氏病
- 促腎上腺皮質激素刺激試驗（ACTH stimulation test）
- 地塞米松抑制試驗（Dexamethasone suppression test）
- 糖皮質激素
- 皮質醇（Cortisol）
- 地塞米松（Dexamethasone）
- 皮質醇（Hydrocortisone）
參考資料
- ↑ Robert L. Spencer, Kent E. Hutchinson, Alcohol, Aging, and the Stress Response, Alcohol Research and Health, Winter 1999.
- ↑ Carmine M. Pariante, Institute of Psychiatry, King’s College London Depression, stress and the adrenal axis. The British Society for Neuroendocrinology, 2003.
- ↑ Douglas A. Central noradrenergic mechanisms underlying acute stress responses of the Hypothalamo-pituitary-adrenal axis: adaptations through pregnancy and lactation.. Stress. 2005, 8 (1): 5–18. PMID 16019594. doi:10.1080/10253890500044380.
- ↑ Engelmann M, Landgraf R, Wotjak C. The hypothalamic-neurohypophysial system regulates the hypothalamic-pituitary-adrenal axis under stress: an old concept revisited.. Front Neuroendocrinol. 2004, 25 (3-4): 132–49. PMID 15589266. doi:10.1016/j.yfrne.2004.09.001.
- ↑ (Winberg S, Øverli Ø, Lepage O. Suppression of aggression in rainbow trout (Oncorhynchus mykiss) by dietary L-tryptophan.. J Exp Biol. 2001, 204 (Pt 22): 3867–76. PMID 11807104.
- ↑ Krishnan, Amutha; O'Reilley, Michael. A case of adrenal identity crisis. Endocrine Abstracts. 2019-04-09. ISSN 1479-6848. doi:10.1530/endoabs.62.wd7.
一般資料
- Merali Z. et al. (1998) Aversive and appetitive events evoke the release of corticotropin-releasing hormone and bombesin-like peptides at the central nucleus of the amygdala J Neurosci 18:4758-99
關於疾病
- Backhaus J et al. (2004) Sleep disturbances are correlated with decreased morning awakening salivary cortisol Psychoneuroendocrinology 29:1184-91
- Pruessner JC et al. (1999) Burnout, perceived stress, and cortisol responses to awakening Psychosom Med 61:197-204
- MacHale SM et al.(1998) Diurnal variation of adrenocortical activity in chronic fatigue syndrome Neuropsychobiology 38:213-7
- Patacchioli FR et al. (2001) Actual stress, psychopathology and salivary cortisol levels in the irritable bowel syndrome (IBS) J Endocrinol Invest 24:173-7
- Winston, David & Maimes, Steven. 「Adaptogens: Herbs for Strength, Stamina, and Stress Relief，」 Healing Arts Press, (2007)