河鲀毒素

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河鲀毒素
IUPAC名
(4R,4aR,5R,6S,7S,8S,8aR,10S,12S)-2-azaniumylidene-4,6,8,12-tetrahydroxy-6-(hydroxymethyl)-2,3,4,4a,5,6,7,8-octahydro-1H-8a,10-methano-5,7-(epoxymethanooxy)quinazolin-10-olate
别名 anhydrotetrodotoxin, 4-epitetrodotoxin, tetrodonic acid, TTX
识别
CAS号 4368-28-9  ✓
PubChem 11174599
ChemSpider 9349691
SMILES
InChI
InChIKey CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKEBM
ChEBI 9506
KEGG C11692
性质
化学式 C11H17N3O8
摩尔质量 319.27 g·mol−1
若非注明，所有数据均出自一般条件（25 ℃，100 kPa）下。

河鲀毒素（英语：Tetrodotoxin，缩写：TTX）是一种强力的神经毒素，目前并没有有效的解毒剂，它会和神经细胞的细胞膜上的快速钠离子通道结合，令神经中的动作电位受阻截[1]。

它的名字来自鲀形目，因为此目下的鱼类大多带有这种毒素，包括河鲀、翻车鲀及鳞鲀等。虽然这种毒素常见于这些鱼类和其他生物体内，事实上它是由鱼类体内一种名为河鲀毒素假交替单胞菌（Pseudoalteromonas tetraodonis）的细菌所产生，其作用原理在1964年由美国杜克大学的楢桥敏夫和约翰·威尔逊·摩尔通过蔗糖间隙电压钳技术发现。[2]

自然界中的河鲀毒素

河鲀毒素存在于不同动物中，如渍螈属（Taricha）蝾螈的卵中（毒素名为“tarichatoxin”，已废用）、鹦哥鱼、斑蟾、蓝圈章鱼（毒素名为“maculotoxin”）、海星、神仙鱼、陆生或水生扁虫、箭虫、纽虫、橡子织纹螺和石蟹等。

动物利用毒素来保护自己免被猎食，或同时作为防御及猎食的武器（如章鱼、箭虫及纽虫等）。在1964年和1978年，Tarichatoxin 和 Maculotoxin 分别被证实就是河鲀毒素。近年有研究发现蓝圈章鱼体内的细菌也会产生这种毒素[3]。

河鲀毒素的最常见来源是弧菌，如溶藻弧菌就是最常见的一种。河鲀[4]、箭虫[5]和纽虫[6]的体内都同时含有溶藻弧菌和河鲀毒素。

生化学

河鲀毒素会和又称“第一部位”（Site 1）的快速钠阳离子通道结合。第一部位位于离子通道的细胞外部分。任何分子与这部分结合都会暂时停止离子通道的功能。石房蛤毒素和芋螺毒素也是和这个部分发生作用。

这种毒素在生化学上说明人体内的两种不同类型的钠离子通道：感TTX钠离子通道（TTX-s Na+ channel）和抗TTX钠离子通道（TTX-r Na+ channel）。 河鲀毒素和感TTX钠离子通道的亲合力是5-15 纳摩尔，而河鲀毒素和抗TTX钠离子通道的亲合力极低。含有抗TTX钠离子通道的神经元主要位于心脏组织，而其余的神经元通常为感TTX钠离子通道。由于感TTX钠离子通道在中枢神经系统的普遍分布，在细胞培养技术中河鲀毒素主要用于静止信息传递。

生理反应

河鲀毒素截断人体肌肉细胞中的快速钠阳离子流，因而抑制肌肉收缩。相对之下，心脏的节律细胞的钠离子通道是慢离子流，于是心瓣的动作电位并没有被毒素拦截。所以中河鲀毒素的人的死因并非心脏节律电流受阻，而是肌肉麻痹。

医学用途

阻碍快速钠阳离子通道是治疗心律不正常的一种可能的途径。研究证实河鲀毒素能减低（在1930年代在日本使用）因不同病症如末期癌症[7]、偏头痛和停止吸食海洛因所引起的痛楚。

全合成

1972年，日本名古屋大学的岸义人等人首先完成了D,L-河鲀毒素的全合成。[8][9]名古屋大学的矶部稔等人[10][11][12]和美国史丹福大学的J. Du Bois等人在2003年提出了河鲀毒素的不对称合成。[13]这两种合成用非常不同的方法，Isobe的制法主要透过双烯反应，而Du Bois's则主要采用碳氢键活化。

中毒

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河鲀毒素中毒主要由进食鲀形目鱼类引致。河鲀的皮肤和内脏均含有河鲀毒素，分量有可能足以令横膈膜麻痹而引致呼吸困难甚至致死。然而毒素的分量和毒性因鱼类品种、季节、地区而异，很多河鲀肉含有的毒性并不致死。因为河豚素不能越过大脑中血液细胞的屏障，所以中毒者会在大脑清醒的情况下感受到无助的痛苦。尽管如此，进食接近致命的分量后，服用者可能处于濒死状态数日且持续保持知觉，因此河鲀毒素一直被认为是海地巫毒的一种巫术材料和现实中会令人最接近丧尸状态的一种毒剂。

毒性

物质安全资料表中记载，河鲀毒素的口服半数致死量（LD50）是334 μg/kg[14]。假设对每个不同体质的人类致死分量相若，则25毫克的河鲀毒素足以杀死一个重75公斤的成人。

历史

河鲀毒素中毒的最早国外历史记载是英国航海家詹姆斯·库克的日记。他记载道他的船员进食过一些本地热带鱼类（河鲀）后，将厨余及剩饭喂给船上饲养的猪。船员后来出现麻痹和呼吸困难等症状，而所有猪只则在翌日全部死亡。现在看来，船员进食过含有少量河鲀毒素的河鲀肉，而猪只则进食了含有大量毒质的河鲀内脏而死亡。[15] 晋代左思《吴都赋》中有“王鲔鯸鲐”之句，刘渊林注曰：“鯸鲐鱼，状如蝌蚪，大者尺余，腹下白，背上青黑，有黄纹，性有毒。”唐人段成式《酉阳杂俎》云:“(鱼臣)鱼肝与子俱毒。”宋人沈括在《梦溪笔谈》中说:“吴人嗜河豚鱼，有遇毒者，往往杀人，可为深戒。”同时期的《太平广记》亦云:“鯸鲐鱼文斑如虎，俗云煮之不熟，食者必死。”《本草纲目》记载：“河豚有大毒，味虽珍美，修治失法，食之杀人”、“豚，言其味美也。侯夷，状其形丑也”。

河鲀毒素在1909年由日本科学家田原良纯（Yoshizumi Tahara）博士发现并命名。

诊断

河鲀毒素中毒的诊断主要基于观察病征和最近饮食纪录，病征通常在摄取后30分钟内出现，而最迟可在四小时后，而服用者可于17分钟内致死。[15]病征为嘴唇及舌头麻木以致流涎、出汗、头痛、无力、昏睡、运动失调、四肢不协调、颤抖、瘫痪、发绀、失声、吞咽困难、呼吸困难、支气管粘液溢（多痰）、支气管痉挛昏迷、低血压等。消化道的征状通常较严重，包活恶心、呕吐、腹泻及腹痛等。完全的呼吸衰竭和心脏衰竭之前可能出现心律失常。

治疗

首要治疗手段为持续性地维持呼吸和心跳，直至中毒者恢复至可自行呼吸为止；静脉注射α-肾上腺素促剂去平衡低血压。抗胆碱酯酶药会因多样效果而使用。现时此毒素是没有直接有效的解毒剂，因为毒素和神经细胞是迅速反应而产生的强化学键难以轻易分解，所以通常都持续作呼吸和心跳维持直至身体自然排走毒素为止。

中毒的过程和并发症

中毒者在进食过有毒海产后，首先会先感到嘴唇和舌头有轻微麻痹感。然后这种皮肤的异常感觉会蔓延至脸部及四肢，中毒者会觉得身体轻浮。出现头痛、上腹部疼痛、恶心、腹泻或呕吐，偶然会有晕眩以至难以行走。中毒的第二阶段，麻痹感会加剧。中毒者身体不能动弹，挺身坐起也会感到无力；呼吸变得困难；说话受影响，中毒者开始出现气促、发绀和低血压。然后可能出现抽搐、精神错乱和心律不齐。但即使中毒者全身瘫痪却依然保持意识，能够听到周围的声音与对话并进行思考，在有些病例中中毒者甚至保持清醒直至死亡。

统计病例可发现，中毒者通常在毒发后四至六小时内死亡，最短仅为二十分钟，最长亦不过八小时。

不同地区的中毒个案统计

河鲀毒素中毒几乎都是因进食印度洋和太平洋等地的河鲀引起。有零星的中毒报告，包括致死，怀疑是因进食大西洋、墨西哥湾及加利福尼亚湾的河鲀。然而却没有任何因进食大西洋的“斑点圆鲀”（学名：Sphoeroides maculatus）而中河鲀毒素的确诊个案。不过在三项研究中发现，该鱼对老鼠是高度毒性的。佛罗里达的最近数宗服食这种鱼而中毒的个案证实是石房蛤毒素中毒，虽然其中毒征状极相似。白法螺（学名：Charonia sauliae）被列为有毒食物，而已证实这种海产体内含有河鲀毒素的衍生物。亦有不少个案是河鲀被错误标签而造成误服中毒的个案。在美国奥勒岗州有人生吞了一条粗皮渍螈（学名：Taricha granulosa）而中毒致死。

进食河鲀毒素中毒的统计

从1974到1983年间，日本有646个河鲀毒素中毒的病例，其中179人因此死亡。估计每年约200宗个案，其中50%致死。而在美国只有少数的个案，而印度洋及太平洋国度以外的个案则更少。但海地当地因为以河鲀毒素作为丧尸的巫毒材料，所以中毒者数量较邻近地区高很多[16]。

受害人口

河鲀毒素中毒偏向于特定国家并不是因为基因因素。不进食已知有毒品种的海产（主要为河鲀，其他带毒品种几乎无人食用）可避免河鲀毒素中毒。然而河鲀毒素中毒却是日本社会的公众健康问题，因为河鲀（ふぐ）在日本料理中是传统佳肴。只有特许的餐店方可制作及出售河鲀料理。受过训练及领有牌照的料理师傅会小心翼翼地切除河鲀的盲肠，以减少毒素含量。但是有可能被误认或错误标签，尤其是冰鲜鱼及其制品。

食品分析

麻痹性贝类食物中毒（paralytic shellfish poisoning, PSP）的生物鉴定可以鉴控河鲀食品中的河鲀毒素含量。现在大多沿用这种方法。高效液相色谱法（HPLC）是使用碱和萤光剂进行管柱后反应去证实河鲀毒素和它的衍生毒素的存在。碱分解物会以气相层析或质谱分析它的三甲基硅基（Trimethylsilyl）衍生物而被辨析。但这些色谱法仍未被确认有效。

管制

在美国，河鲀毒素列入美国疾病控制与预防中心的受管制药物（Select Agents）目录中[17]，科学研究员必须向美国卫生及公共服务部注册，方可使用河鲀毒素作研究用途。然而，研究者若持有少于100毫克则不在此限[18]。

参考资料

  1. ↑ Hwang DF, Noguchi T. Tetrodotoxin poisoning. Adv. Food Nutr. Res. 2007, 52: 141–236. PMID 17425946. doi:10.1016/S1043-4526(06)52004-2. 
  2. ↑ Narahashi T, Moore JW, Scott WR. Tetrodotoxin blockage of sodium conductance increase in lobster giant axons. The Journal of General Physiology. 1964-05, 47 (5): 965–74. PMC 2195365 可免费查阅. PMID 14155438. doi:10.1085/jgp.47.5.965. 
  3. ↑ Hwang DF, Arakawa O, Saito T, Noguchi T, Simidu U, Tsukamoto K, Shida Y, Hashimoto K. Tetrodotoxin-producing bacteria from the blue-ringed octopus Octopus maculosus. Marine Biology. 1989, 100 (3): 327–332. doi:10.1007/BF00391147. 
  4. ↑ Noguchi, T., Hwang, D. F., Arakawa, O., Sugita, H., Deguchi, Y., Shida, Y. & Hashimoto, K. 1987 Vibrio alginolyticus, a tetrodotoxin-producing bacterium, in the intestines of the fish Fugu vermicularis vermicularis. Marine Biology 94, 625-630.
  5. ↑ Thuesen, E. V. & Kogure, K. 1989 Bacterial production of tetrodotoxin in four species of Chaetognatha. Biological Bulletin 176, 191-194.
  6. ↑ Carroll, S., McEvoy, E. G. & Gibson, R. 2003 The production of tetrodotoxin-like substances by nemertean worms in conjunction with bacteria. Journal of Experimental Marine Biology and Ecology 288, 51-63.
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  8. ↑ Aratani M, Fukuyama T, Nakatsubo F, Goto T, Inoue S, Tanino H, Sugiura S, Kakoi H. Synthetic studies on tetrodotoxin and related compounds. III. Stereospecific synthesis of an equivalent of acetylated tetrodamine. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94 (26): 9217–9219. doi:10.1021/ja00781a038. 
  9. ↑ Kishi Y, Fukuyama T, Aratani M, Nakatsubo F, Goto T, Inoue S, Tanino H, Sugiura S, Kakoi H. Synthetic studies on tetrodotoxin and related compounds. IV. Stereospecific total syntheses of DL-tetrodotoxin. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94 (26): 9219–9221. doi:10.1021/ja00781a039. 
  10. ↑ Ohyabu N, Nishikawa T, Isobe M. First Asymmetric Total Synthesis of Tetrodotoxin. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125 (29): 8798–8805. doi:10.1021/ja0342998. 
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  14. ↑ Material Safety Data Sheet Tetrodotoxin ACC# 01139 https://fscimage.fishersci.com/msds/01139.htm
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  17. ↑ HHS and USDA Select Agents and Toxins 7 CFR Part 331, 9 CFR Part 121, and 42 CFR Part 73. http://www.cdc.gov/od/sap/docs/salist.pdf
  18. ↑ Federal Register. Vol. 70, No. 52. Friday, March 18, 2005. http://www.cdc.gov/od/sap/42_cfr_73_final_rule.pdf

外部链接

通道阻滞剂
钙 (Ca2+)
钾 (K+)
钠 (Na+)
其他
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