阿糖胞苷

**阿糖胞苷**
系統（IUPAC）命名名稱
	4-amino-1-[(2R,3S,4R,5R)-3,4-dihydroxy-5- (hydroxymethyl)oxolan-2-yl] pyrimidin-2-one
臨床數據
Drugs.com	Monograph
MedlinePlus	a682222
妊娠分級	D (USA); D (Aus);
給藥途徑	注射（靜脈注射、鞘內注射或皮下注射）
合法狀態
合法狀態	處方藥（℞-only）;
藥代動力學數據
生物利用度	20% oral
蛋白結合度	13%
代謝	肝代謝
生物半衰期	兩相分別為10分鐘與1-3小時
排泄	腎臟
識別資訊
CAS註冊號	147-94-4
ATC代碼	L01BC01
PubChem	CID 6253
DrugBank	APRD00499
ChemSpider	6017
UNII	04079A1RDZ
KEGG	D00168
ChEBI	CHEBI:28680
ChEMBL	CHEMBL803
化學資訊
化學式	C9H13N3O5
摩爾質量	243.217 g/mol
	SMILES O=C1/N=C(/N)\C=C/N1[C@@H]2O[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]2O)CO; ;
	InChI InChI=1S/C9H13N3O5/c10-5-1-2-12(9(16)11-5)8-7(15)6(14)4(3-13)17-8/h1-2,4,6-8,13-15H,3H2,(H2,10,11,16)/t4-,6-,7+,8-/m1/s1 ; Key:UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N ;

阿糖胞苷（英語：Cytarabine或Cytosine arabinoside）是一種化學療法藥物，主要用於治療惡性血液病，如急性粒細胞白血病^[1]和非霍奇金氏淋巴瘤。^[2]阿糖胞苷又被稱為Ara-C，名字來源於英文全稱「Arabinofuranosyl Cytidine」兩個單詞的開頭。^[3]它通過干擾DNA合成來消滅癌細胞。

這種藥物的化學結構是胞嘧啶與阿拉伯糖結合成的核苷，因此得名「阿糖胞苷」。正常情況下，胞嘧啶與另一種糖類（去氧核糖）結合，形成DNA的成分之一脫氧胞苷。然而有些多孔動物門生物能用阿拉伯糖與胞嘧啶結合成另一種化合物（不是DNA的成分），人們在這些生物體中發現了此化合物，即阿糖胞苷。阿糖胞苷與脫氧胞苷十分類似以至於能夠代替後者併入人類DNA，然而結構上的不同又使得DNA無法複製，進而殺死受影響的細胞。用藥時，阿糖胞苷以這種作用機理被殺死癌細胞。它是第一種以改變核苷本身而作用的化療藥物——其他更早期的類似藥物（如5-氟尿嘧啶）改變的是鹼基。^[4]

歷史

阿糖胞苷最早在1959年由加州大學伯克利分校的Richard Walwick、Walden Roberts和Charles Dekker合成。^[5]

美國食品藥品監督管理局在1969年6月批准阿糖胞苷進入市場；它最初由Upjohn公司以Cytosar-U的商品名出售。

藥理學

作用機理

阿糖胞苷能夠干擾DNA的合成，同時也是一種抗代謝物。它能夠在人體內被deoxycytidine kinase迅速轉化為三磷酸阿糖胞苷^[1]，其被認為是主要產生細胞毒性代謝物，會在細胞周期 S期中，三磷酸阿糖胞苷會競爭性的去抑制DNA聚合酶 (包括DNA polymerase-α和DNA polymerase-β，前者的抑制效果影響到DNA的合成，後者則是影響到DNA的修復)。此外，三磷酸阿糖胞苷還會嵌合進RNA和DNA，干擾到長鏈的延長和新合成DNA的連接，其皆可達到細胞毒性的效果。所以，需要DNA的複製來進行有絲分裂的快速分裂的細胞（如癌細胞和骨髓細胞）受到的影響最大。阿糖胞苷還能夠影響DNA聚合酶、RNA聚合酶及核苷酸還原酶這些DNA合成中的重要酶類的工作。^[6]

當用作抗病毒藥物時，阿糖胞苷的機理是阻止脫氧胞苷的作用。^[7]

在人體內阿糖胞苷會迅速脫氨基化形成無藥效的尿嘧啶衍生物，因此該藥物通常以持續靜脈注射的方式給藥。

藥代動力學

口服時，僅有少於20％的阿糖胞苷被消化系統吸收，效果很差。口服後會因首關效應，迅速被肝臟的胞嘧啶脫氨酶代謝為無活性的尿嘧啶阿糖胞苷。^[1]而皮下或肌肉注射時，經過氚標記的阿糖胞苷在給藥20到60分鐘之間產生血漿放射性峰濃度遠比靜脈注射的低。至於連續靜脈注射則能夠產生的相對恆定的血漿藥物水平。

靜脈注射的阿糖胞苷在人體內表現為兩相代謝：初級代謝半衰期約10分鐘，在這段時間裏，大部分的阿糖胞苷在肝臟中轉化為為無藥效的代謝物尿嘧啶阿糖胞苷；二級代謝（即尿嘧啶阿糖胞苷的代謝）半衰期較長，約為1至3個小時。代謝也發生在腎臟，胃腸道粘膜，粒細胞和其他組織。

任何給藥方式的阿糖胞苷主要通過腎臟排泄——24小時內70%至80%的給藥劑量會出現在尿液中；其中約90%為代謝產物，10%為原藥。^[8]

合成路徑

阿糖胞苷可由D-阿拉伯糖為起始，與氰胺形成2-氨基-D-阿糖噁唑啉，再與氯代丙烯腈合環，脫氯化氫製得。^[1]

臨床使用

阿糖胞苷主要用於急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病和淋巴瘤，而在治療這些疾病中它是誘導化療的核心藥物。^[9]

阿糖胞苷具有抗病毒作用，並被用來治療各種疱疹病毒的感染。但是由於阿糖胞苷的抗病毒選擇性較差且能夠引起骨髓抑制及其他嚴重的不良反應，它主要仍被用於惡性血液病。除此之外，阿糖胞苷還在神經系統的研究中被用於控制神經膠質細胞的增殖。

在靜脈注射之後，阿糖胞苷會迅速地被去胺化成不活化態而被清除掉，而就因此藥會被迅速的清除，所以此藥需要在五到七天內持續性的輸注(continuous infusion)才有效果。

副作用

阿糖胞苷的其中一種獨特副作用是大劑量時其對於小腦的毒性。

其他不良反應有：貧血、血小板減少症、白細胞減少症、胃炎、結膜炎、皮膚炎、發熱和痛風。

曾有高劑量或高頻率阿糖胞苷給藥引起脊髓炎的報道，不過十分罕見。^[10]

商品名

Cytosar-U（中文：賽德薩）
Tarabine PFS（輝瑞）
Depocyt（能長期存放的脂質體藥物）
AraC

參考資料

↑ ^1.0 ^1.1 ^1.2 ^1.3 鄭虎. 药物化学. 北京: 人民衛生出版社. 2007: 238–239. ISBN 978-7-117-09023-0.
↑ Wang WS, Tzeng CH, Chiou TJ; et al. High-dose cytarabine and mitoxantrone as salvage therapy for refractory non-Hodgkin's lymphoma. Jpn. J. Clin. Oncol. 1997-06, 27 (3): 154–7 [2011-11-26]. PMID 9255269. doi:10.1093/jjco/27.3.154.
↑ Ogbomo H, Michaelis M, Klassert D, Doerr HW, Cinatl J. Resistance to cytarabine induces the up-regulation of NKG2D ligands and enhances natural killer cell lysis of leukemic cells. Neoplasia. 2008-12, 10 (12): 1402–10 [2011-11-26]. PMC 2586691 . PMID 19048119.
↑ Feist, Patty. A Tale from the Sea to Ara C. 2005-04 [2011-11-26].
↑ Sneader, Walter. Drug discovery: a history. New York: Wiley. 2005: 258. ISBN 0-471-89979-8.
↑ Perry, Michael J. The Chemotherapy source book. Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. 2008: 80. ISBN 0-7817-7328-8.
↑ Lemke, Thomas L.; Williams, David H.; Foye, William O. Foye's principles of medicinal chemistry. Hagerstwon, MD: Lippincott Williams & Wilkins. 2002: 963. ISBN 0-683-30737-1.
↑ CYTARABINE (PDF). medsafe.govt.nz. Medsafe. 2005-05-04 [2011-11-29].
↑ Pigneux A, Perreau V, Jourdan E; et al. Adding lomustine to idarubicin and cytarabine for induction chemotherapy in older patients with acute myeloid leukemia: the BGMT 95 trial results. Haematologica. 2007-10, 92 (10): 1327–34. PMID 18024370. doi:10.3324/haematol.11068.
↑ Watterson J, Toogood I, Nieder M; et al. Excessive spinal cord toxicity from intensive central nervous system-directed therapies. Cancer. 1994-12, 74 (11): 3034–41. PMID 7954266. doi:10.1002/1097-0142(19941201)74:11<3034::AID-CNCR2820741122>3.0.CO;2-O.

外部連結（英文）

MedlinePlus上阿糖胞苷的介紹
ADAP drugs上阿糖胞苷的介紹
BC Cancer network上阿糖胞苷的介紹
Chembank上阿糖胞苷的介紹
Sea to Ara C ：阿糖胞苷的歷史

[药物化学-1] 1.0 ^1.1 ^1.2 ^1.3 鄭虎. 药物化学. 北京: 人民衛生出版社. 2007: 238–239. ISBN 978-7-117-09023-0.

[pmid9255269-2] Wang WS, Tzeng CH, Chiou TJ; et al. High-dose cytarabine and mitoxantrone as salvage therapy for refractory non-Hodgkin's lymphoma. Jpn. J. Clin. Oncol. 1997-06, 27 (3): 154–7 [2011-11-26]. PMID 9255269. doi:10.1093/jjco/27.3.154.

[pmid19048119-3] Ogbomo H, Michaelis M, Klassert D, Doerr HW, Cinatl J. Resistance to cytarabine induces the up-regulation of NKG2D ligands and enhances natural killer cell lysis of leukemic cells. Neoplasia. 2008-12, 10 (12): 1402–10 [2011-11-26]. PMC 2586691 . PMID 19048119.

[4] Feist, Patty. A Tale from the Sea to Ara C. 2005-04 [2011-11-26].

[Sneader-5] Sneader, Walter. Drug discovery: a history. New York: Wiley. 2005: 258. ISBN 0-471-89979-8.

[isbn0-7817-7328-8-6] Perry, Michael J. The Chemotherapy source book. Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. 2008: 80. ISBN 0-7817-7328-8.

[isbn0-683-30737-1-7] Lemke, Thomas L.; Williams, David H.; Foye, William O. Foye's principles of medicinal chemistry. Hagerstwon, MD: Lippincott Williams & Wilkins. 2002: 963. ISBN 0-683-30737-1.

[8] CYTARABINE (PDF). medsafe.govt.nz. Medsafe. 2005-05-04 [2011-11-29].

[pmid18024370-9] Pigneux A, Perreau V, Jourdan E; et al. Adding lomustine to idarubicin and cytarabine for induction chemotherapy in older patients with acute myeloid leukemia: the BGMT 95 trial results. Haematologica. 2007-10, 92 (10): 1327–34. PMID 18024370. doi:10.3324/haematol.11068.

[10] Watterson J, Toogood I, Nieder M; et al. Excessive spinal cord toxicity from intensive central nervous system-directed therapies. Cancer. 1994-12, 74 (11): 3034–41. PMID 7954266. doi:10.1002/1097-0142(19941201)74:11<3034::AID-CNCR2820741122>3.0.CO;2-O.

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